金马彩票 - 金马彩票

海南“疗养游”激活楼市：三亚找房热度攀升，海口租赁市场活跃******

　　“我几乎每年都来三亚，今年明显比去年热闹，感觉回到了2019年的时候，民宿爆满、酒店涨价，三亚的热闹又回来了。”今年元旦，刘伟(化名)从北京前往海南三亚开始了一场“疗愈之旅”。

　　随着三亚旅游热度的攀升，三亚的楼市也热闹了起来。据58安居客房产研究院数据显示，2022年12月，疫情管控逐步放开后，三亚游客激增，对于三亚楼市的关注度升高，使2022年12月找房热度大幅增长，涨幅达到55%。而相比于旅游城市三亚，海口接待了更多短租的“候鸟”群体，2022年底，海口租赁市场活跃度明显提升。

　　三亚找房热度上升超五成，春节或迎成交小高峰

　　“从北京到三亚，现在机票差不多要上千元，三亚的五星级酒店房间大概涨价有30%。”刘伟向记者表示。

　　机票和酒店的涨价直接反映出岁末年初三亚旅游热度的回升。而在旅游热度回升的同时，三亚的楼市热度也呈现复苏态势，首先表现为三亚找房热度的攀升。

　　据58安居客房产研究院数据显示，2022年10月开始，三亚新房找房热度逐月攀升，尤其是12月疫情放开后游客剧增，对于三亚楼市的关注度升高，导致12月找房热度大幅增长，涨幅达到55%，三亚吉阳区、海棠区以及毗邻三亚的万宁市找房热度最大。户型中最受关注的为三居室，最受关注的面积段为90-120平方米。

　　58安居客房产研究院分院院长张波表示，三亚找房热度的提升和疫情放开有着直接关系，三亚是个典型的旅游城市，旅游地产对购房者的吸引度和本身旅游人数有着较为明显的关联度，一般每年春节前后都是三亚找房热度的高点。

　　为了抓住这波旅游热，三亚也集中推出了不少新盘。据58安居客房产研究院数据统计，2022年12月，三亚新房项目共计90个，环比增加3.6%；在售均价31000元/平方米，环比微涨0.04%。根据国家统计局此前发布的11月房价数据，三亚的新房房价环比涨幅为0.2%，也是为数不多的上涨的城市之一。

　　至于岁末年初是否有额外优惠，三亚当地一名链家中介人士告诉记者：“年底、年初会有一些营销活动，但是力度不大，比如砸金蛋、送物业费也是常规的营销活动。”

　　“不过，三亚执行相对严厉的限购政策，也会阻碍部分投资性的购房需求入市，短期内关注度的提升也很难转化为真正的买房行为。”张波分析称。

　　据三亚市房产信息网显示，近期，三亚新房成交呈现波动上升的趋势。1月1日至1月10日，三亚新房累计成交402套，其中，1月10日成交大幅增长至146套，也说明三亚楼市热度正在波动爬坡中。

　　“短期来看，从疫情前的数据来看，每年的春节前后都是三亚房产成交量的小高峰，也是找房热度的高点。但是，从长期来看，受到限购等政策影响，找房热度实现到成交的转化会有较大差异。”张波预计。

　　海口去年底租房需求明显增加，小户型更获青睐

　　从租赁市场来看，12月中旬以来，三亚迎来第一波旅游恢复，但以短期度假为主。对于租赁市场的情况，张波向记者表示：“从需求热度数据来看，三亚的短租和长租市场都没有出现反弹的情况。”

　　相比于旅游城市三亚，海口往往接待了更多短租的“候鸟”群体，这部分群体多数来自于北方，尤其是东北三省，每年有相对固定的租住需求，他们一般在入冬后来到海口租住，到春天再返回家乡。

　　“我们每年都会来海口度假过年，去年11月份来到海口，刚来的时候感觉人不多，比往年人少，但是到了12月份疫情防控放开后，来海口租房的人开始增多，比如一居室、两居室的小户型就很难租到了；租金上，租期半年价格偏高，整年月租价格就会低些。”来自吉林的刘姐向记者表示。

　　刘姐租的房子位于海口美兰区海甸岛，这是海口市最大的岛屿。“海甸岛比较安静，人不多，适合我们一家人小住，房租没有明显上涨的感觉。我们租住的一居室价格是1500元/月，和2021年疫情的时候差不多，不同品质不同地段的房租略有差异。”刘姐告诉记者：“海口的租赁市场相对平稳，来海口的大多是家庭‘小住’，一般会住个把月，不像三亚以短期旅游为主，所以不会有三亚民宿等短租火爆的情况。”

　　海口的楼市也和三亚不同，一般以刚需盘为主。根据海南至理机构发布的数据，2022年12月，海口商品房成交备案1951套，环比增加93套，不同区域板块差别较大。

　　张波称：“三亚和海口还有一定差别。三亚的外来购房需求长年来看都是高于海口，而海口的本地化需求对市场的支撑力更强。从2023年来看，海南市场的需求量还难言可以恢复到疫情前，一是受制于购房者本身信心因素，尤其是旅游地产的需求提升往往都是滞后于本地自住需求，这也决定了2023年海南旅游地产项目的实际成交量提升会偏慢；二是从海南楼市本身来看，较为严格的限购条件仍有放松的调整空间，未来市场成交量的提升和政策变化也有直接关系。”

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）